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　　在全球范围内，结直肠癌（colorectal cancer， CRC）的发病率位居所有肿瘤的第三位，病死率为第二位。CRC的发生发展是一个多步骤的过程，可以综合描述为结直肠上皮细胞的遗传改变或不健康生活方式（如吸烟、饮酒）和不良饮食习惯等因素诱导后，肠上皮细胞获得恶性表征，并在新组织中增殖、迁移和侵袭，威胁生命，影响患者生活质量。CRC是一种异质性较强的疾病，根据不同病理状况可分为不同亚型，这些亚型具有不同的临床病程和预后。CRC患者死亡或复发的主要原因是对目前临床使用的化疗药物产生耐药，而耐药的过程与新的CRC细胞亚型出现密切相关。

　　研究证实，CRC治疗失败的重要原因是一种被称为结直肠癌干细胞（colorectal cancer stem cells，CCSC）的肿瘤细胞亚群发生了特定的基因突变，使其具有肿瘤发生、自我更新、分化、去分化并获得多重耐药的能力。CCSC亚群的起源仍有争议，可能起源于正常结直肠细胞、正常结直肠干细胞或结直肠癌细胞，目前可以通过检测表面标志物CD44和CD133、膜转运蛋白和酶的表达等典型表型特征识别CCSC。CCSC约占肿瘤组织细胞群数目的2%，随着肿瘤的进展，特别是化疗或放疗后，其比例可能会更高，该比例的增加是肿瘤预后不良的标志，因此CCSC的识别和靶向干预已成为该领域的研究重点之一。

　　CCSC对CRC的发生、发展、治疗和预后等方面具有重要影响，前期的研究充分探索了影响CCSC干性的多种因素，其中肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）对CCSC干性的影响占重要地位。CRC中的TME由来自细胞外基质的生物分子、异常的血管系统以及多种基质和免疫细胞类型组成，是CCSC的物理性庇护所。CRC细胞与TME中不同类型细胞和非细胞组分之间的相互作用涉及复杂的旁分泌信号传导和动态串扰，这些相互作用影响了CRC中CCSC的自我更新和分化等。此外，其他因素也对CCSC的干性具有显著影响，例如在CRC细胞中，细胞内活性氧的减少抑制CRC干细胞样细胞的形成；同时CCSC的产生和维持受到各种信号通路的综合调节，如Wnt、NOTCH、Hedgehog（HH）和TGF-β等通路的级联反应。其中Wnt 信号通路是参与维持CCSC和TME的关键通路，可以影响CCSC的干性特征，导致疾病复发和进展。

　　人类肠道集聚有数百万种微生物，包括细菌、古细菌和真菌，这些微生物能够与其所处的环境产生相互作用。健康成人的结肠中有1011～1012个细菌，这些细菌是肠道菌群的主要组成部分。新测序技术的出现和更新使得研究者对健康和疾病状态下个体肠道菌群的组成有了深入了解。近期研究进展已使人们认识到肠道菌群在代谢功能和维持体内平衡中的重要作用，其通常参与免疫调节和维持人体健康等生理过程。基于肠道菌群通常驻留在结肠或直肠，因此从物理距离上而言，其与CRC和CCSC可能具有较为紧密的关联性。

　　CRC患者的结肠隐窝和肠腔的菌群组成与健康人不同。在结直肠肿瘤隐窝环境中存在变形菌门和厌氧菌门等，如寡养单胞菌和代尔夫特菌等，这些特定的菌群可能通过产生某些特定的代谢物来维持位于隐窝的CCSC干性。一些致病菌（如幽门螺杆菌和牙龈卟啉单胞菌）可以提高胃肠道肿瘤细胞中CD44和CD133等干性相关标志物的丰度表达。由于大肠杆菌、志贺菌和柠檬酸杆菌等细菌的定植，CRC小鼠模型中肠道上皮细胞Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）发生激活，导致干性相关基因如Cd44v6和Lgr5丰度上调，最终影响CCSC的功能。此外，大量菌群代谢产物如脱氧胆酸、石胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸等与胃肠道肿瘤的进展有关。这些研究均表明肠道菌群及其代谢物有可能成为CRC进展因素。

　　然而，也有许多肠道菌群及其衍生的代谢物能够抑制CRC的进展，并作为抗肿瘤因子存在。如熊去氧胆酸是巴氏梭菌等梭状芽孢杆菌产生的一种次级胆汁酸，可调节氧化应激，降低CCSC的干性；嗜酸乳杆菌的代谢产物烟酸对CCSC增殖能力有不同程度的抑制作用，这些物质可以诱导CCSC亚型的死亡；将TGF-β信号通路缺陷小鼠的粪便与野生型小鼠的粪便进行比较，发现前者与CRC发生发展相关的细菌种类增加，如败血梭状芽孢杆菌，而有益菌群数量如普通拟杆菌和狄氏副拟杆菌的含量减少。该研究组进一步使用化疗干预后，野生型小鼠有益菌数量得到了恢复且对化疗干预具有较高敏感性，但TGF-β信号缺失的小鼠有益菌数量没有恢复，并且对化疗干预不敏感，说明宿主体内相关的细菌丰度可能对CRC发生发展和预后产生影响。总体来说，CRC可以被认为是一种细菌诱导的疾病，肠道菌群、肿瘤和CCSC之间存在密切关联，其相互作用可能影响CRC的发生发展。

　　肠道菌群、肿瘤和CCSC之间密切关联，阐明肠道菌群和CCSC之间的动态关系有助于了解肠道菌群对CRC发生发展的影响。现已初步证实复杂多样的肠道菌群物种失衡及菌群产物的变化可能会促进CRC的发展，并降低其治疗效果。在生理条件下，肠道黏膜的基质细胞和免疫细胞与肠道微生态相互作用以维持肠道平衡。当肠道菌群结构发生失调时，会对健康产生不利影响：有害菌群的存在会引起肠黏膜的变化，有利于机会性细菌的定植，这种局部菌群的失衡促进了肠道环境的重组，改变宿主的免疫状态，导致恶性细胞的出现，为肿瘤的发展、侵袭和转移提供了有利的微环境。这些菌群影响免疫系统的机制并不相同，涉及免疫调节化合物和代谢物的合成，如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、多胺和其他发酵产物等。上述研究表明，通过干预肠道菌群进行TME重编程可以调节CRC患者对免疫疗法的反应。

　　如前所述，肠道菌群的代谢物能够通过调节TME细胞的功能影响CRC发生发展；反之，CRC也能够通过改变局部代谢环境影响肠道菌群分布，肿瘤细胞和TME细胞的代谢组的变化是引起肠道菌群变化的关键。来自CRC和TME细胞的代谢物和因子，如亚精胺、L-缬氨酸、L-赖氨酸或硬脂酸，对某些细菌物种的生长和发育具有优势，调节肠道菌群的变化。因此，TME可能是肠道微生态失调的结果，也可能是肠道微生态失调的原因。宿主-菌群相互作用的一种机制是通过位于肠上皮细胞上的模式识别受体来实现，这些受体能够检测被称为病原体相关分子模式的独特菌群大分子配体，如脂多糖和肽聚糖。这些结果表明肠道菌群与CCSC之间的相互作用影响CRC的发生发展。

　　CRC的标准化疗方法主要针对的是肿瘤细胞的快速增殖过程。考虑到CCSC的独特性，该亚群通常不会被化疗杀伤，因为它们具有较慢的增殖速度和较强的DNA错配修复能力。在CRC中，CCSC约占肿瘤细胞的2.5%，是一个数量和类型都动态变化的细胞亚群。这一现状表明开发以CCSC为靶标的新的临床干预策略是必要的。许多新开发的小分子化合物能够抑制与CCSC维持相关的信号通路，如Wnt/β-catenin抑制剂、HH信号通路抑制剂、NOTCH通路抑制剂、抗血管生成药物和Wnt配体阻滞剂等，但目前均未正式上市，临床应用有限。

　　近年来已经证实饮食对CRC发生和发展具有较大的影响，饮食可以调节肠道菌群，最终影响免疫功能和抗肿瘤效应。近几十年来，对饮食与益生菌及其代谢物的研究取得了一定进展。益生菌可以通过与蔬菜纤维和其他益生元一起给药来促进肠道中有益细菌的生长，从而改善健康状况。肠道菌群不仅可以通过饮食方式改变，还可以通过使用抗生素或粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）来干预。FMT是指将健康供体的肠道菌群通过肠菌处理系统制成混悬液或胶囊，随后移植到患者肠道内，重建功能正常的肠道菌群以实现对肠道内外疾病治疗的过程，近年来被广泛关注。虽然关于FMT治疗CRC的数据有限，但仍有一些研究表明用FMT处理能够降低药物诱导的小鼠CRC发生的比例。此外，FMT可防止肠道损伤和化疗引起的毒性，可能提高CRC患者的生活质量和治疗效果。

　　综上所述，肠道菌群的组成可能在CRC发生、发展期间起到重要甚至决定性作用，靶向肠道菌群，开发针对CRC、CCSC和其他TME相关促癌细胞亚群的新策略有望提高CRC的临床疗效。

　　CRC并不是一个孤立的肿瘤，而是一个动态的病理过程，CRC相关微环境和菌群中的复杂成分都能够影响CRC进展。目前放化疗联合治疗仍是进展期CRC治疗的主要策略，转移和化疗耐药是CRC治疗中面临的最大挑战之一，CCSC与肿瘤复发和预后不良显著相关。研究肿瘤微环境-肠道菌群-CCSC三者相互关系在肿瘤进展中的作用具有重要价值，有助于研发针对CRC、CCSC和其他TME相关促癌细胞亚群的治疗新策略。

　　通过使用有益菌来改变患者肠道菌群分布以解决菌群失调可以显著改善常规治疗效果，微生态相关疗法给CRC个性化治疗提供了一个潜在可能。FMT是目前改善肠道微生态最彻底的方法，可以重建或替换宿主的整体肠道微生态环境。FMT已经历了“饮粪汁一升，即活”的原始时代和现代化的标准菌群移植时代，并逐渐进入基于供受体匹配的精准菌群移植（precision fecal microbiota transplantation，PMT）时代，可以根据CRC患者个性化的肠道菌群分布状况，将传统化疗与PMT结合，组合成为CRC化疗耐药和复发的可靠干预方案以根除CRC、CCSC和其他TME相关促癌细胞亚群，PMT的发展有望成为CRC个性化医疗和精准医疗的典范之一。

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